Активные энергетические процессы, происходящие в мозгу человека, порождают вокруг мозга сложную информационно -энергетическую оболочку. По существу это находящаяся в постоянном движении обьемная голографическая картина с множеством интерференционных минимумов и максимумов. Каждому состоянию мозга, каждой мысли или образу соответствует своя, непохожая картина распределения этих стоячих волн - стоячих лишь условно, скорее мерцающих в такт мыслям человека.

Следовательно, в максимумах информационно-энергетической оболочки такие силы могут каким-то образом воздействовать на вещество, например изменять положение атомов в кристалической решетке вещества. Вопрос в том, насколько локальны эти минимумы и максимумы, на каком уровне организации вещества запечетлеваются эти изменения? Видимо, локализация их находится в достаточно широком диапазоне, от молекулярного до внутриядерного. Имеется информация о том, что во время магнитных бурь, т.е. излучение Солнца способно превращать одни микробы в другие (здесь воздействие хронального излучения Солнца, а не магнитных бурь) происходит на уровне ДНК. Длина хронального излучения соизмерима с размерами атомного ядра и отдельных нуклонов. Это и неудивительно, поскольку такое излучение рождается в процессах, так же происходящих на микроуровнях.

Так называемые хиральные молекулы могут существовать в виде двух модификаций (левой и правой), являющихся зеркальными отражениями друг друга. Две руки человека - хорошая аналогия для иллюстрации таких обьектов. Большинство хиральных молекул - биологически активные вещества. При этом зачастую если одна из модификаций молекулы может быть лекарством для организма, то вторая - оказывает на него губительное воздействие. Причина этого состоит в том, что любое живое существо на Земле состоит только из L-изомеров (левых) аминокислот (т.е. кирпичиков, образующих белки) и из сахаров D-ряда (правых). До сих пор не ясно, почему природа выбрала для создания живых организмов именно эти хиральные модификации.

Многие химические соединения, которые теоретически способны быть неплохими лекарствами, представлены хиральными молекулами. Однако в процессе искуственного синтеза такого соединения невозможно получить только "правильную" модификацию молекулы; на выходе всегда будет смесь. А физические и химические свойства (в отличие от биологических) хиральных модификаций одной и той же молекулы почти идентичны, так что отделить "зерна от плевел" весьма трудно.

Компьютерное проектирование лекарств, а точнее, биологически активных соединений - сравнительно молодая технология, суть которой часто неведома не то что компьютерщикам, но даже многим химикам и фармакологам, профессионально занимающимся созданием лекарств. Она условно может быть разделена на две ветви - поиск соединений с нужной активностью среди уже известных веществ и конструирование ранее неизвестных. Обе эти ветви, которые можно обьединить словом "предсказание", чаще всего используются совместно, дополняя и обогащая возможности иследователя.

Предсказывать структуру биологически активных соединений можно двумя принципиально разными способами: либо основываясь на полном и количественном описании природы мишени и эффектора, либо, если такого описания не имеется, - используя аналоги и различные эмпирические корреляции. В простейшем случае корреляционный подход сводится к выявлению главных особенностей рассматриваемых обьектов. Применительно к созданию новых биологически активных, в том числе лекарственных соединений сведения об их структуре накапливались двумя совершенно разными путями. С одной стороны, химикам и фармакологам за последние двести лет стали известны многие высокоактивные природные соединения, обладающие подчас сложным строением, а с другой - за этот период среди несметного множества синтетических органических соединений нет-нет да и обнаруживались ценные лекарственные вещества. Структуры природных соединений с определенной биологической активностью, как правило, уникальны. Поэтому речь идет не столько об установлении, сколько об угадывании такой корреляции.

Первый - отталкиваясь от фармакофора, достраивая его по всем правилам химии до цельной молекулы. Второй - искать среди известных соединений те, в чьей структуре уже присутствует фармакофор (разумеется, помимо непременного присутствия фармакофора накладывается множество других требований - на молекулярный вес, отсутствие "посторонних" фармакофоров и токсических групп, растворимость и т.д.). Оба пути сопряжены с перебором огромного числа вариантов а именно это и есть самая подходящая работа для компьютера.

Главная из этих причин та, что сплошь и рядом кроме набора определенных функциональных групп нужно соблюсти общие очертания молекулы, распределение на поверхности гидрофобных и полярных участков и т.п. Иными словами, речь идет о трудно формализуемых параметрах, описывающих не дискретные (локальные), а общие свойства обьекта. Обычно для выявления скрытых зависимостей используют различные методы корреляционного анализа - и наш случай не исключение. Следует подчеркнуть главное: к каким вычурным фокусам здесь ни прибегают, все они исходят из материалистических убеждений, что биологическое действие химического соединения всецело определяется его молекулярной структурой, то есть конкретным множеством атомов, организованных в пространстве посредством фиксированного набора связей.

(К сожалению автор не обратил внимание на еще одну сторону материалистического понимания - это пространственно-временные и причинно - следственные связи, на которые в свое время указывал еще академик Козырев. Следовало бы учесть и такие моменты, как остаточные полевые слепки обьектов до их "очистке от примесей", изменение резонансных свойств, виртуальность электронов, когда электроны могут находиться одновременно на разных орбитах атомов как обьекта так и "примеси", и т.д. На мой взгляд достаточно привести пример простой воды, которая может менять свойства, вплоть до того что, подменять свойства других соединений, в том числе и по биологическому воздействию. В публикациях встречается и такой факт когда рассматривая свойства четных и не четных чисел в области телекомуникаций установлено, что сбои в работе на четных каналах чаще чем на не четных. Применительно к длинным цепочкам молекулярных структур должны действовать те же математические эффекты, вплоть до изменения картины ближайшего поля атомов. На сегодняшний день можно лишь догадываться о том, как поведет себя лекарственный препарат по расслаблению косых мышц глаза и напряжению прямых при лечении близорукости, если путь к мозговым центрам отвечающих за зрение представить в виде последовательности ритмических пульсаций.)

Корреляционный подход позволяет получать обладающие предсказательной силой регрессионные уравнения, причем достоверность предсказаний может быть a priori оценена статистическими методами. Общей особенностью здесь является рост достоверности предсказаний с увеличением обучающей выборки, поэтому полезный результат возможен лишь при рассмотрении обширного набора соединений.

В принципе можно создать метаязык, позволяющий однозначно описать химическую структуру любого, даже самого сложного соединения. В конце концов, таким языком химикам-органикам служит номенклатура IUPAC. Однако для наших целей требуется нечто иное: наиболее выгодна система локальных дескрипторов, описывающих данный фрагмент и его ближайшее окружение. Последовательное применение такой системы позволяет создать иерархическую модель, в которой учтены и локальные, и общие свойства. Предельной альтернативой может служить использование в качестве независимых параметров не чисто структурных описаний молекул, а тех или иных физико-химических свойств соответствующих соединений, например, гидрофобность, молекулярного обьединения, заряда, дипольного момента и т.д. Все эти свойства определяются структурой молекулы, так что такая форма описания есть просто язык верхнего уровня, который соотносится со структурным примерно так, как Лисп с ассемблером. Вполне продуктивным и распрастраненным приемом является их разумное сочетание.

Она использует обучающую выборку из десятков тысяч соединений, проявляющих более тысячи биологических активностей. Результатом применения PASS к каждой тестируемой структуре является список возможных активностей соединения с указанием вероятностей их наличия или отсутствия. Такая программа незаменима при разработке новых препаратов, и вот почему. Как бы мы ни старались достичь абсолютной избирательности действия лекарства, это недостижимо ни практически, ни теоретически. Практически - поскольку любой идеал недостижим за данные деньги и в данный срок, а теоретически - по целому ряду тоже вполне рациональных причин. Например, в организме присутствуют сходные ферменты, выполняющие разные функции в разных клетках, и все они будут "вырубаться", хотя целим мы только в один из них. Или, наоборот, какой-нибудь другой фермент, ничего общего не имеющий с ферментом-мишенью, чисто случайно прочно связывается с нашим ингибитором и, допустим, им активируется. Разве можете вы быть стопроцентно уверены, что ключ от вашего не подойдет к чьему-то письменному столу?

В результате есть шанс создать замечательное слабительное с сильным снотворным действием или виагру-депресант. Чтобы не допустить подобного афронта, фармацевтические фирмы затрачивают огромные средства для проверки новых лекарств на побочные эффекты. Круг потенциально возможных побочных эффектов необьятен, и любые разумные ограничения не увеличивают, а уменьшают риск прокола, поскольку концентрируют усилия на самых опасных направлениях. Чтобы их выявить, и используют программы типа PASS.

Кстати, и сама программа PASS имеет своеобразный "побочный эффект". Если последовательно предлагать ей формулы разнообразных соединений, она выделит из этого набора те, которые с заданной вероятностью обладают нужной биологической активностью. Иначе пришлось бы все соединения подряд проверять экспериментально, что обошлось бы еще в ту копеечку, причем с заранее неведомым шансами на успех. Можно констатировать: и в данном случае никак не используются и не возникают сведения ни о молекулярных мишенях лекарственных соединений, ни о механизмах их действия.

Когда пространственная (трехмерная) структура белков неизвестна, можно предположить что все ингибиторы на поверхности белка связываются в одном и том же месте и примерно одним и тем же способом. Поэтому их структуры следует совместить в пространстве так, чтобы совпали общие фрагменты, и тогда мы получаем как бы слепок с общего участка связывания.

Следующий шаг очевиден: из сколь угодно большого множества соединений вычислительными методами выделяют те, которые, во-первых, вписываются в габариты полученного слепка и, во-вторых, имеют характерные фрагменты в характерных точках внутри слепка. В результате отыскиваются ранее неизвестные носители нужной биологической активности.

Однако выяснилось, что пространственная структура активных центров и участков связывания эффекторов сложна и лабильна настолько, что анализ внутрибелковых и лиганд-белковых взаимодействий возможен лишь ценой отказа от привычных представлений о наглядности и понятности. Выход был найден в построении математических моделей белка. В результате мы располагаем неким отображением реальной молекулы, которое в пределе идентичен ей по своей геометрии, жесткости и иным свойствам. Паутина внутренних взаимодействий в таких моделях столь же сложна, как и в самих белках, и потому так же мало доступна человеческому "пониманию". Тем не менее, эти модели стало возможным использовать для симуляции поведения белков, в частности - их взаимодействия с лигандами.

Все важнейшие направления науки так или иначе опираются на сведения о структуре белок-лигандных комплексов, полученные либо экспериментально (обычно ренгеноструктурными методами), либо расчетным путем с помощью докинга - так называют виртуальное прилаживание лиганда к месту связывания. Известно несколько программ, осуществляющих молекулярный докинг; одна из самых производительных - DockSearch - создана А.С.Ивановым и В.С.Скворцовым (lmgdd.ibmh.msk.su/original-software/DS/DS.htm).

Первое из этих направлений - расширение возможностей QSAR-технологий посредством учета реального окружения "обучающих" лигандов в месте их связывания белком. Ясно, что это разумный и продуктивный путь, однако здесь сохраняется потребность в обучающей выборке, то есть в обширном наборе реальных химических соединений, целевая биологическая активность которых определялась экспериментально, по возможности в стандартных условиях, Кроме того, все предсказания попрежнему носят характер интерполяции, не позволяя существенно выйти за пределы накопленного опыта.

Второе направление - последовательное построение виртуальных комплексов с белком-мишенью для большого числа органических соединений и прогноз их "качества", то есть вероятности того, что соединение будет "в жизни" конкурентным ингибитором или иным регулятором активности белка. Прогноз может основываться либо на степени пространственной комплементарности лиганда и выбранного участка связывания, либо на прямых расчетных оценках свободной энергии комплексообразования, либо, наконец, на ее вычислении с помощью корреляционных уравнений, полученных QSAR- методами.

Надежда на результативность скрининга - так именуют перебор более или менее случайно выбранных структур потенциальных лигандов - опирается на святую веру, будто химики наварили столь бездонную прорву органических соединений, что среди них заведомо должны быть нужные для любой цели: ищите и обрящете! Ну а поскольку результаты скрининга все же необходимо проверить в реальном эксперименте, искать предлагают среди веществ, представленных в коммерчески доступных коллекциях. При этом забывают, что в коллекциях собрана сотня-другая тысяч образцов, всего синтезирован миллион-другой соединений, а теоретически возможны - триллионы. Поэтому шансы не то чтобы совсем нулевые, но... Тем более что доступная сотня тысяч еще до собственно скрининга сьеживается до десятков тысяч, а то и еще сильнее, при наложении элементарных ограничений на размер молекулы, присутствие в ней необходимых функциональных групп, отсутствие заведомо токсичных фрагментов и т.д.

И все же вынужденно малая исходная выборка не главная причина неудач при скрининге. Дело в том, что чем прочнее комплекс органического лиганда с белком, тем более многоточечный характер носит связывание. При этом катионные группы одной молекулы должны располагаться супротив анионных - другой, H - доноры - супротив H-акцепторов и т д. Ясно, что вероятность таких синхронных счастливых совпадений не может быть большой.

Но если так, может, стоит отказаться от перебора реально доступных соединений и воспользоваться программами - генераторами виртуальных структур, которые рано или поздно сочинят все структуры, разрешенные законами химии. Увы, такой исчерпывающий скрининг закончится очень и очень нескоро, даже при использовании всех вычислительных ресурсов нашей планеты. Несмотря на явные недостатки ограниченно-тотального скрининга, его все же используют, и подчас не без успеха. Почему? Да потому, что в создании новых лекарственных соединений четко различаются два этапа: открытие прототипа (базового соединения, lead compound) и его последующее совершенствование. Первый этап - обычно дело удачи, результат случайного наблюдения. Его нельзя запланировать, а можно только дожидаться. Скрининг позволяет поставить это ожидание на поток, механизировавать везуху, по-ихнему - serendipity. Да, мало шансов таким путем обнаружить высокоактивное соединение. Однако чем ниже требования к уровню активности, тем выше результативность поиска. Идя по такому пути, мы можем выявить совершенно неожиданные соединения, обладающие пусть очень малой, но так нужной нам активностью. А их совершенствование - это уже следующий этап.

Третье и последнее направление - формирование структуры виртуального лиганда непосредственно в контакте с местом его связывания на виртуальной молекуле белка-мишени. Происходит это путем многочисленных проб при постоянной отбраковке неудачных вариантов. Программа-конструктор располагает сформированной оператором библиотекой фрагментов, которые она использует как строительные элементы, подчиняясь законам структурной химии и любым заранее заданным ограничениям на соединение фрагментов и постоянно оптимизируя конформацию продукта. Обычно критерием отбора является тем или иным способом оцениваемая энергия белок-лигандного взаимодействия. При этом оператор может влиять на эволюцию выращиваемой молекулы, изменяя с помощью коэффициентов вклады отдельных типов взаимодействий: например, завышая "цену" водородного связывания, мы поощрим отбор структур, в комплексах которых такое связывание имеет место.

Самые разв итые программы-конструкторы - например, модуль Leap-Frog в программном комплексе Sybyl (www.tripos.com/software/sy-byl.html) - позволяют ввести дополнительные критерии отбора: к примеру, штрафные очки за появление асимметрических центров, усложняющих грядущий химический синтез. Применяются и другие ухищрения, в частности, возможность обмена структурными элементами между параллельно выращиваемыми молекулами.

В общем случае нельзя отдать предпочтение скринингу или "выращиванию" как наиболее эффективному техническому средству при разработке новых биологически активных соединений. Выбор между ними зависит и от структуры белка-мишени, и от стоимости программного обеспечения и услуг держателей коллекций образцов, и наконец, от опыта, традиций и синтетических возможностей разработчиков. К тому же разумны и компромиссны варианты, когда прототип ищут скринингом, а совершенствуют его, используя возможности программ-конструкторов.

Следует добавить, что скорость и результативность вычислительных методов, как всегда, в немалой степени определяется применяемыми алгоритмами. А они являются результатом компромиса между уровнем нашего понимания природы внутри-и межмолекулярных взаимодействий, адекватностью их математического описания и программистской техники, обеспечивающей решение проблемы в разумные сроки.

Создатели антипаразитарных средств постоянно сражаются с Природой, которая, пренебрегая нашими интересами, позволяет патогенным организмам приобретать устойчивость к самым изощренным средствам химиотерапии. Возбудители гриппа, туберкулеза, СПИДа и множества других болезней быстро обновляют свои защитные механизмы. В этом противостоянии побеждает тот, кто быстрее переоснастится.

Известно много эффективных лекарственных соединений, механизм действия которых доселе неизвестен. Сейчас уже можно приблизиться к решению "обратной задачи"- не искать лиганд для известного белка, а определить белок-мишень по структуре избирательно связываемого им лиганда. Этот и многие другие подходы опираются на быстро совершенствующиеся технологии предсказания пространственной структуры белков исходя лишь из знания их генов.

Запомните практически все биологически-активные соединения, как природного происхождения, так и синтезированные химиками, активны прежде всего потому, что они связываются в организме с молекулами биополимеров, обычно белков: ферментов или рецепторов. Почему так? Это понятно, если вспомнить, что ферменты - биологические катализаторы, а рецепторы так или иначе управляют работой ферментов в ответ на химические или иные внешние сигналы. Скорости всех биохимических реакций тщательно сбалансированы эволюцией, так что и аномальное ускорение, и аномальное замедление отдельных реакций - вредны. Если организму не удается каким-либо образом компенсировать подобные отклонения от нормы - те проявляются в виде заболеваний. И, напротив, возращение к норме есть выздоровление, или, по крайней мере, устранение признаков болезни. Вот пример: если с помощью аспирина подавить в организме синтез так называемых простагландинов - химических сигналов тревоги, - утихают воспалительные процессы, являющиеся ответом на эти сигналы.

Ферменты - очень эффективные катализаторы, поэтому каждого отдельного фермента требуется очень мало. Соответственно, нужно очень мало того биологически активного соединения, которое связывается с данным ферментом, изменяя его каталитическую активность (обычно - подавляя или, по-научному, ингибируя, реже - увеличивая, активируя). Но это при условии, что каждая молекула, скажем ингибитора непременно будет связана ферментом-мишенью и такой фермент-ингибиторный комплекс будет устойчив неопределенно долго. В действительности эти комплексы обладают ограниченным временем жизни, распадаясь на исходные компоненты - фермент и ингибитор (если только за время жизни комплекса, благодаря особенностям их строения, фермент и ингибитор не сшиваются химическими связями). Кстати, молекулы, обратно связываемые белками, независимо от их функции называют белковыми лигандами. Разумеется, далеко не всегда связывание сказывается на активности фермента или рецептора. Обычно это происходит, если молекула-эффектор занимает место, предназначенное для субстрата или, соответственно, сигнальной молекулы, - и тогда речь идет о конкуренции за общий участок связывания. Однако есть сколь угодно примеров неконкурентного ингибирования, когда эффектор изменяет активность мишени, связываясь вдали от участка связывания естественных лигандов. Отношение скоростей распада и образования фермент-ингибиторного комплекса называют константой диссоциации комплекса; чем она меньше, тем дольше время его жизни.

Химики в таких случаях говорят о высоком сродстве компонентов комплекса, а физико-химики - о большой свободной энергии комплексообразования. Напротив, чем больше константа диссоциации, тем выше концентрация ингибитора, необходимая для превращения большинства молекул фермента в комплексы. Итак, на одном конце шкалы располагаются соединения, которые в разумных концентрациях практически не связываются ферментом, а на другом - те, которые практически от него не "отлипают". Однако мало добиться нужной константы диссоциации. Представьте, что ингибитор связывается не только нужным ферментом, но и многими другими белками.

Мало того что в этом случае он расходует попусту, такое "дикое" связывание может натворить много лишнего и неожиданного. Отсюда вывод: требуется еще и максимальная избирательность связывания. В совокупности эти два требования обеспечивают, с одной стороны, уменьшение требуемой дозы будующего лекарства, а с другой - сокращение числа побочных эффектов. Разумеется, на самом деле требований неизмеримо больше, а корреляция с нежелательными последствиями не столь проста. Большая величина и избирательность сродства при взаимодействии эффективных лекарственных веществ с биополимерами, будь то ферменты, рецепторы или что-то еще, в сущности, имеет ту же молекулярную природу, что и биологическое узнавание молекул, которое обеспечивает упорядоченность во времени и пространстве разнообразных биохимических процессов. Разница лишь в том, что в нашем случае один из компонентов образующегося молекулярного комплекса - экзогенный, то есть вносится в организм извне. За последние десятилетия наука очень многое узнала о механизмах биологического узнования. Сильно упрощая, можно выявить в них два главных компонента - геометрическую или, как говорят, пространственную комплементарность контактных поверхностей молекул в комплексах (каждому выступу отвечает адекватная выемка) и совокупность взаимодействий между этими молекулами: электростатических, гидрофобных, водородных (то есть обусловленных образованием так называемых водородных связей). Для нас важно, что и комплементарность, и энергетика межмолекулярных взаимодействий в настоящее время поддаются расчету и описываются наборами численных параметров.

Лечение глазных болезней талой водой.